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WT1腫瘤疫苗

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  • 發(fā)布日期:2024-02-29 14:03
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 Wilms腫瘤基因WT1在白血病和各種實(shí)體瘤中高度表達(dá),在這些疾病中發(fā)揮了致癌基因的作用,在白血病和固體癌的發(fā)病和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。自2007年以來(lái),尤其是對(duì)于白血病,日本作為監(jiān)測(cè)腫瘤負(fù)擔(dān)的標(biāo)志已將其納入保險(xiǎn)范圍。另外,從WT1基因(肽)翻譯的一部分蛋白質(zhì)與MHC I類分子一起在癌細(xì)胞的細(xì)胞表面表達(dá),并且該肽用于疫苗療法以攻擊MHC I類分子-肽復(fù)合物。已經(jīng)揭示出,可以在多種癌癥類型中誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞,并且公認(rèn)抗腫瘤作用。

  1、WT1基因是什么

  WT 1基因是在1990年發(fā)現(xiàn)的小兒腎腫瘤威廉姆斯腫瘤的原因基因。WT1基因被鑒定為腫瘤抑制基因,因?yàn)樵赪ilms腫瘤的一部分中觀察到該基因的缺失或突變,在Wilms腫瘤由來(lái)的細(xì)胞株中導(dǎo)入正常的WT 1基因后,細(xì)胞增殖被抑制,因此WT1基因被認(rèn)為是抑制癌癥的基因。

  在我們(注:大阪大學(xué))的實(shí)驗(yàn)室中,關(guān)于以前被認(rèn)為是腫瘤抑制基因的WT1基因,野生型WT1基因在各種實(shí)體惡性腫瘤中過(guò)表達(dá),例如白血病,肺癌,結(jié)腸癌,胰腺癌,骨和軟組織肉瘤以及惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。已經(jīng)闡明它被表達(dá)并起癌基因而不是抑癌基因的作用。

  2、WT1-mRNA作為白血病和骨髓增生異常綜合癥的標(biāo)志物

  在我們(大阪大學(xué))的實(shí)驗(yàn)室中,我們還建立了可定量測(cè)量WT1測(cè)定方法(WT1 mRNA的定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR))。使用此WT1檢測(cè)方法定量分析急性骨髓性白血病(AML),急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL),急性混合性白血病(AMLL),慢性骨髓性白血病(CML)和非霍奇金淋巴瘤中的WT1-mRNA,結(jié)果,在所有白血病中,觀察到WT1基因的高表達(dá),其比正常骨髓細(xì)胞高約1000倍,比正常外周血細(xì)胞高約100,000倍。在慢性骨髓性白血病(CML)中,隨著疾病階段發(fā)展到慢性,過(guò)渡性和胚芽危機(jī),WT1表達(dá)水平增加了約10倍。另一方面,在非霍奇金淋巴瘤中,腫瘤細(xì)胞中的WT1表達(dá)水平從白血病水平變化到低水平,并且在大約一半的病例中未檢測(cè)到WT1表達(dá)。




  通過(guò)這種WT1檢測(cè),可以檢測(cè)出白血病細(xì)胞,其靈敏度為1,000到10,000個(gè)正常骨髓細(xì)胞中的1個(gè)和100,000個(gè)正常外周血細(xì)胞中的1個(gè)。因此,它對(duì)于檢測(cè)白血病中的最小殘留疾病很有用,并且自2007年11月1日以來(lái),它已成為保險(xiǎn)范圍內(nèi)的一項(xiàng)臨床測(cè)試,作為對(duì)急性骨髓性白血病的治療監(jiān)測(cè)測(cè)試。

  另一方面,骨髓增生異常綜合癥(MDS)易受貧血和白血球減少癥的感染,這是由于紅細(xì)胞,白血球和多譜系血小板的異常產(chǎn)生引起的貧血和白血球減少,以及由于血小板計(jì)數(shù)減少而引起的出血傾向。這是一種疾病。此外,MDS中有20%到30%轉(zhuǎn)化為白血病,這被認(rèn)為是白血病前狀態(tài)。定量該骨髓增生異常綜合征(MDS)中WT1 mRNA的表達(dá)水平后,WT1 mRNA的水平在患有白血病高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的人群中較高,這與向白血病的過(guò)渡有關(guān)。基于這些結(jié)果,自2011年8月1日起,WT1分析也已成為保險(xiǎn)所涵蓋的一項(xiàng)臨床測(cè)試,作為MDS的診斷輔助工具和監(jiān)測(cè)進(jìn)展的標(biāo)志物。

  3、WT1肽疫苗癌癥免疫研究歷史

  我們開(kāi)發(fā)了以WT 1為目標(biāo)的肽疫苗癌免疫療法。肽疫苗癌免疫療法是使用作為癌癥預(yù)防法確立的“疫苗”技術(shù),誘導(dǎo)攻擊癌細(xì)胞的T淋巴球(細(xì)胞傷害性T淋巴球,CTL)的治療法的總稱。作為給藥的方法,分為肽疫苗療法、樹(shù)狀細(xì)胞疫苗療法,給藥方法分為肽疫苗治療和樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗治療,所使用的癌抗原是使用癌抗原(蛋白質(zhì))全長(zhǎng)蛋白質(zhì)的方法,或僅使用癌抗原肽片段的單個(gè)表位的方法(有多種方法,例如短肽),包含多個(gè)表位的蛋白的部分片段(長(zhǎng)肽)和短肽的組合,。關(guān)于這個(gè)肽疫苗療法的詳細(xì)內(nèi)容,請(qǐng)參照治療的概要。,請(qǐng)參閱治療大綱。

  關(guān)于WT1肽疫苗癌癥免疫療法的研究歷史,最早在2000年發(fā)表的論文中表明了WT1對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞障礙性T細(xì)胞(以下稱為WT1特異性CTL)的誘導(dǎo)抗原外延對(duì)HLA-A*0201病例的認(rèn)定。2000年,針對(duì)HLA-A*2402病例發(fā)表了WT 1-235肽鑒定論文。在2003年,我們報(bào)道了世界上第一種使用WT1-235肽的癌癥疫苗療法的人體臨床試驗(yàn)結(jié)果,顯示出WT1肽疫苗療法作為一種治療方法的潛力。基于這一成功,在我們的實(shí)驗(yàn)室中,已經(jīng)開(kāi)發(fā)了針對(duì)急性骨髓性白血病,骨髓增生異常綜合癥,成膠質(zhì)細(xì)胞瘤,胰腺癌和罕見(jiàn)癌癥的WT1肽疫苗療法的臨床試驗(yàn),這些療法已被證實(shí)有效治療。關(guān)于個(gè)別臨床試驗(yàn)結(jié)果的以往成就請(qǐng)參考。

  根據(jù)我們實(shí)驗(yàn)室的報(bào)告,針對(duì)WT1的癌癥疫苗療法也顯示出了令人鼓舞的結(jié)果,2009年美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的75種癌癥抗原來(lái)自海外,1)治療效果,2)免疫原性,3)特異性,4)致癌性,5)表達(dá)水平和陽(yáng)性率,6)在癌干細(xì)胞中表達(dá),7)抗原陽(yáng)性患者數(shù)量,8)表位數(shù)量,9)抗原表達(dá)位點(diǎn)WT1蛋白在9個(gè)項(xiàng)目的評(píng)分排名中,WT 1蛋白在“期待的癌癥抗原排行榜”中排名第一(Cheever et al.Clin Cancer Res 2009)。


  4、WT1肽疫苗癌癥原理


  1、HLA class I-restricted peptides are injected intradermally or subcutaneously along with some immune adjuvant.Peptides bind to the HLA class I molecules on the surface of DCs,or are taken up and presented on the cell surface along with HLA class I molecules by immature DCs.Immune adjuvant injected at the same time stimulates immature DCsin peripheral tissues。

  HLA I類限制性肽與一些免疫佐劑一起皮內(nèi)或皮下注射。肽與樹(shù)突細(xì)胞表面上的HLA I類分子結(jié)合,或被未成熟樹(shù)突細(xì)胞吸收并與HLA I類分子一起呈遞在細(xì)胞表面上。同時(shí)注射的免疫佐劑刺激未成熟的DCsin外周組織

  2、These activated DCsmigrate via lymphatics to regional lymph nodes,where they arrive as fully mature DCsthat express both antigen/HLA-molecule complexes and costimulatory molecules necessary to stimulate antigen-specifi c T-lymphocytes.

  這些活化的樹(shù)突細(xì)胞通過(guò)淋巴管轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié),在那里它們作為完全成熟的樹(shù)突細(xì)胞到達(dá),其表達(dá)抗原/HLA-分子復(fù)合物和刺激抗原特異性T-淋巴細(xì)胞所必需的共刺激分子。

  3、Antigen-specifi c T-lymphocytes,especially CD8+cytotoxic T-lymphocytes(CTLs),are stimulated to proliferate and differentiate by mature DCsand form a clone of effecter cells.

  抗原特異性T淋巴細(xì)胞,尤其是CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)被成熟DC刺激增殖和分化,并形成有效細(xì)胞的克隆。

  4、Ultimately,antigen-specifi c CTL senter the tumor bed,and kill the targeted cancer cells by inducing apoptosis and releasing specialized cytotoxic granules,such as perforin and granzymes,upon recognition of the antigen on the surfaces of tumor cells.

  最終,抗原特異性CTL引發(fā)腫瘤床,并且在識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面上的抗原后,通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并釋放特異性細(xì)胞毒性顆粒(例如穿孔素和顆粒酶)來(lái)殺死靶向癌細(xì)胞

  5、WT1肽疫苗注射方式

  WT1疫苗通常通過(guò)前往門(mén)診診所進(jìn)行接種。注射皮膚疫苗后會(huì)發(fā)紅和腫脹。

  下圖是接受過(guò)數(shù)十次疫苗注射的患者注射部位的照片。個(gè)體之間的發(fā)紅程度差異很大,但幾乎所有接種疫苗的人都可以識(shí)別。顏色通常會(huì)隨著時(shí)間而褪色。

   

  接種部位(上肩)

   

  數(shù)周之后的接種部位(上肩)

  6、WT1疫苗接種中心

  香港海港城疫苗中心 預(yù)約QQ 276900501

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