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1、WT1基因是什么
WT 1基因是在1990年發現的小兒腎腫瘤威廉姆斯腫瘤的原因基因。WT1基因被鑒定為腫瘤抑制基因，因為在Wilms腫瘤的一部分中觀察到該基因的缺失或突變，在Wilms腫瘤由來的細胞株中導入正常的WT 1基因后，細胞增殖被抑制，因此WT1基因被認為是抑制癌癥的基因。
在我們（注：大阪大學）的實驗室中，關于以前被認為是腫瘤抑制基因的WT1基因，野生型WT1基因在各種實體惡性腫瘤中過表達，例如白血病，肺癌，結腸癌，胰腺癌，骨和軟組織肉瘤以及惡性神經膠質瘤。已經闡明它被表達并起癌基因而不是抑癌基因的作用。
2、WT1-mRNA作為白血病和骨髓增生異常綜合癥的標志物
在我們（大阪大學）的實驗室中，我們還建立了可定量測量WT1測定方法（WT1 mRNA的定量逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR））。使用此WT1檢測方法定量分析急性骨髓性白血?。ˋML），急性淋巴細胞性白血?。ˋLL），急性混合性白血?。ˋMLL），慢性骨髓性白血?。–ML）和非霍奇金淋巴瘤中的WT1-mRNA，結果，在所有白血病中，觀察到WT1基因的高表達，其比正常骨髓細胞高約1000倍，比正常外周血細胞高約100,000倍。在慢性骨髓性白血?。–ML）中，隨著疾病階段發展到慢性，過渡性和胚芽危機，WT1表達水平增加了約10倍。另一方面，在非霍奇金淋巴瘤中，腫瘤細胞中的WT1表達水平從白血病水平變化到低水平，并且在大約一半的病例中未檢測到WT1表達。
通過這種WT1檢測，可以檢測出白血病細胞，其靈敏度為1,000到10,000個正常骨髓細胞中的1個和100,000個正常外周血細胞中的1個。因此，它對于檢測白血病中的最小殘留疾病很有用，并且自2007年11月1日以來，它已成為保險范圍內的一項臨床測試，作為對急性骨髓性白血病的治療監測測試。
另一方面，骨髓增生異常綜合癥（MDS）易受貧血和白血球減少癥的感染，這是由于紅細胞，白血球和多譜系血小板的異常產生引起的貧血和白血球減少，以及由于血小板計數減少而引起的出血傾向。這是一種疾病。此外，MDS中有20％到30％轉化為白血病，這被認為是白血病前狀態。定量該骨髓增生異常綜合征（MDS）中WT1 mRNA的表達水平后，WT1 mRNA的水平在患有白血病高轉移風險的人群中較高，這與向白血病的過渡有關?；谶@些結果，自2011年8月1日起，WT1分析也已成為保險所涵蓋的一項臨床測試，作為MDS的診斷輔助工具和監測進展的標志物。
3、WT1肽疫苗癌癥免疫研究歷史
我們開發了以WT 1為目標的肽疫苗癌免疫療法。肽疫苗癌免疫療法是使用作為癌癥預防法確立的“疫苗”技術，誘導攻擊癌細胞的T淋巴球（細胞傷害性T淋巴球，CTL）的治療法的總稱。作為給藥的方法，分為肽疫苗療法、樹狀細胞疫苗療法，給藥方法分為肽疫苗治療和樹突狀細胞疫苗治療，所使用的癌抗原是使用癌抗原（蛋白質）全長蛋白質的方法，或僅使用癌抗原肽片段的單個表位的方法（有多種方法，例如短肽），包含多個表位的蛋白的部分片段（長肽）和短肽的組合，。關于這個肽疫苗療法的詳細內容，請參照治療的概要。，請參閱治療大綱。
關于WT1肽疫苗癌癥免疫療法的研究歷史，最早在2000年發表的論文中表明了WT1對腫瘤細胞的細胞障礙性T細胞（以下稱為WT1特異性CTL）的誘導抗原外延對HLA-A*0201病例的認定。2000年，針對HLA-A*2402病例發表了WT 1-235肽鑒定論文。在2003年，我們報道了世界上第一種使用WT1-235肽的癌癥疫苗療法的人體臨床試驗結果，顯示出WT1肽疫苗療法作為一種治療方法的潛力?；谶@一成功，在我們的實驗室中，已經開發了針對急性骨髓性白血病，骨髓增生異常綜合癥，成膠質細胞瘤，胰腺癌和罕見癌癥的WT1肽疫苗療法的臨床試驗，這些療法已被證實有效治療。關于個別臨床試驗結果的以往成就請參考。
根據我們實驗室的報告，針對WT1的癌癥疫苗療法也顯示出了令人鼓舞的結果，2009年美國國家癌癥研究所的75種癌癥抗原來自海外，1）治療效果，2）免疫原性，3）特異性，4）致癌性，5）表達水平和陽性率，6）在癌干細胞中表達，7）抗原陽性患者數量，8）表位數量，9）抗原表達位點WT1蛋白在9個項目的評分排名中，WT 1蛋白在“期待的癌癥抗原排行榜”中排名第一（Cheever et al.Clin Cancer Res 2009）。
4、WT1肽疫苗癌癥原理
1、HLA class I-restricted peptides are injected intradermally or subcutaneously along with some immune adjuvant.Peptides bind to the HLA class I molecules on the surface of DCs,or are taken up and presented on the cell surface along with HLA class I molecules by immature DCs.Immune adjuvant injected at the same time stimulates immature DCsin peripheral tissues。
HLA I類限制性肽與一些免疫佐劑一起皮內或皮下注射。肽與樹突細胞表面上的HLA I類分子結合，或被未成熟樹突細胞吸收并與HLA I類分子一起呈遞在細胞表面上。同時注射的免疫佐劑刺激未成熟的DCsin外周組織
2、These activated DCsmigrate via lymphatics to regional lymph nodes,where they arrive as fully mature DCsthat express both antigen/HLA-molecule complexes and costimulatory molecules necessary to stimulate antigen-specifi c T-lymphocytes.
這些活化的樹突細胞通過淋巴管轉移至區域淋巴結，在那里它們作為完全成熟的樹突細胞到達，其表達抗原/HLA-分子復合物和刺激抗原特異性T-淋巴細胞所必需的共刺激分子。
3、Antigen-specifi c T-lymphocytes,especially CD8+cytotoxic T-lymphocytes(CTLs),are stimulated to proliferate and differentiate by mature DCsand form a clone of effecter cells.
抗原特異性T淋巴細胞，尤其是CD8+細胞毒性T淋巴細胞（CTL）被成熟DC刺激增殖和分化，并形成有效細胞的克隆。
4、Ultimately,antigen-specifi c CTL senter the tumor bed,and kill the targeted cancer cells by inducing apoptosis and releasing specialized cytotoxic granules,such as perforin and granzymes,upon recognition of the antigen on the surfaces of tumor cells.
最終，抗原特異性CTL引發腫瘤床，并且在識別腫瘤細胞表面上的抗原后，通過誘導細胞凋亡并釋放特異性細胞毒性顆粒（例如穿孔素和顆粒酶）來殺死靶向癌細胞
5、WT1肽疫苗注射方式
WT1疫苗通常通過前往門診診所進行接種。注射皮膚疫苗后會發紅和腫脹。
下圖是接受過數十次疫苗注射的患者注射部位的照片。個體之間的發紅程度差異很大，但幾乎所有接種疫苗的人都可以識別。顏色通常會隨著時間而褪色。
接種部位（上肩）
數周之后的接種部位（上肩）
6、WT1疫苗接種中心
香港海港城疫苗中心 預約QQ
